約10%服用他汀類藥物（Statins）降低膽固醇的人士會出現神秘肌肉疼痛，導致許多患者停用這些可能挽救生命的藥物。美國哥倫比亞大學（Columbia University）及羅切斯特大學（University of Rochester）研究人員終揭開謎團，發現他汀類藥物相關肌肉症狀（SAMS）如疼痛及疲勞，源於鈣離子湧入肌肉細胞，導致組織損傷甚至可能危及生命的併發症。

他汀類藥物透過阻斷肝臟中膽固醇生物合成所需的酶發揮作用。因此，血液中的「壞」低密度脂蛋白膽固醇（LDL cholesterol）水平降低，有助預防美國主要致命疾病之一：心血管疾病，如動脈粥樣硬化（atherosclerosis），即脂肪沉積物在血管中積聚。

鈣離子閘門異常開啟致肌肉損傷

然而，他汀類藥物亦會影響「非目標」分子，包括一種名為蘭尼鹼受體1（ryanodine receptor 1，簡稱RyR1）的蛋白質。RyR1是一個蘑菇狀通道或閘門，位於肌漿網（sarcoplasmic reticulum）——一種圍繞肌肉纖維的網狀結構。

RyR1就像俱樂部的保鏢，開啟或關閉大門讓鈣離子流入肌肉。這種鈣離子流動是介導肌肉收縮的重要過程。

研究人員以小鼠作為模型，使用冷凍電子顯微鏡（cryo-electron microscopy，簡稱cryo-EM）成像技術，觀察他汀類藥物與RyR1結合的精確方式。冷凍電子顯微鏡涉及快速冷凍生物樣本，然後用電子束轟擊。電子的偏轉模式顯示微小結構，讓科學家能創建蛋白質等物質的高度詳細3D影像，並查看其組成分子。

然而，辛伐他汀（simvastatin）等降膽固醇藥物可能使這些閘門保持開啟，讓鈣離子滲漏入肌肉細胞，這可能直接損害肌肉或觸發降解肌肉的酶。

因此，他汀類藥物使用者可能出現持續疼痛、虛弱、壓痛及抽筋。對於RyR1突變的個體，問題更為嚴重，他們可能出現惡性高熱（由藥物引發的嚴重過熱）或橫膈膜虛弱導致肺功能下降及呼吸系統疾病。

罕見嚴重副作用可致腎衰竭

在罕見但可能危及生命的情況下，他汀類藥物副作用可誘發橫紋肌溶解症（rhabdomyolysis），這是一種嚴重綜合症，肌肉組織破裂並滲入血液，最終導致腎衰竭。

同樣可怕的自身免疫介導壞死性肌炎（autoimmune-mediated necrotizing myositis）亦可能罕見出現，這是一種免疫系統攻擊自身組織並殺死肌肉組織的疾病。

鈣離子閘門滲漏的解釋可能不適用於所有他汀類藥物相關肌肉症狀病例，但既然我們理解這個機制，就能幫助識別有他汀類藥物不耐受風險的人士。僅在美國就有約4,000萬成年人服用他汀類藥物，約10%接受治療的人士出現他汀類藥物相關肌肉症狀。

兩種解決方案展現曙光

哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科醫學院（Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons）心臟科醫生、首席作者馬克斯（Andrew Marks）表示：「我有病人被處方他汀類藥物,但因副作用而拒絕服用。這是患者停用他汀類藥物最常見的原因，是一個非常真實且需要解決方案的問題。」

研究人員強調兩個有希望的選項。首先是重新設計他汀類藥物，使其不與RyR1結合，但仍能抑制肝臟中的膽固醇生產。

另一方面，當研究人員以Rycal——一種用於治療罕見肌肉疾病患者的實驗性藥物類別——治療不耐受他汀類藥物的小鼠時，他們能關閉滲漏的RyR1鈣離子閘門，並預防辛伐他汀引起的肌肉虛弱。

來源：ScienceAlert

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