由麻省理工學院（MIT）媒體實驗室首席研究員、美籍華裔科學家張曙光率領的美中研究人員創建一種重要的細菌酶的水溶性版本，現在可用於藥物篩選以識別新抗生素。對此，《麻省理工學院新聞》作報道。
一種名為組氨酸激酶的細菌酶是新類抗生素的有希望的靶標。然而，開發針對這種酶的藥物一直很困難，因為它是一種疏水蛋白質，一旦從細胞膜的正常位置移除就會失去其結構。
現在麻省理工學院領導的一個團隊找到一種使酶水溶性的方法，這可快速篩選可能幹擾其功能的潛在藥物。
研究人員通過將四種特定的疏水性氨基酸替換為三種親水性氨基酸，創建新版本的組氨酸激酶。即使在這一重大轉變之後，他們發現水溶性酶仍保留天然功能。
目前還沒有抗生素靶向組氨酸激酶，因此破壞這些功能的藥物可能代表一類新的抗生素。迫切需要這樣的候選藥物來對抗日益嚴重的抗生素耐藥性問題。
麻省理工學院媒體實驗室首席研究員、新研究的資深作者之一張曙光說，每年有超過百萬人死於抗生素耐藥性感染，這種蛋白質是一個很好的靶點，因為它是細菌所特有的，而人類沒有。
上海交通大學的兩位教授徐平（Ping Xu）和陶飛（Fei Tao）也是這篇論文的資深作者，該論文發表在《自然通訊（Nature Communications）》上。上海交通大學的研究生、麻省理工學院前訪問學生李夢科（Mengke Li）是這篇論文的主要作者。
新的藥物靶點
許多發揮關鍵細胞功能的蛋白質都嵌入在細胞膜中。這些蛋白質跨越膜的片段是疏水性的，這使得它們能夠與構成膜的脂質結合。然而，一旦從膜上移除，這些蛋白質就會失去結構，這使得研究它們或篩選可能幹擾它們的藥物變得困難。
2018年，張曙光和他的同事設計一種簡單的方法，將這些蛋白質轉化為水溶性版本，這些版本在水中保持其結構。他們的技術被稱為QTY代碼，代表融入蛋白質的親水性氨基酸的字母。亮氨酸（L）變成谷氨酰胺（Q），異亮氨酸（I）和纈氨酸（V）變成蘇氨酸（T），苯丙氨酸（F）變成酪氨酸（Y）。
從那時起，研究人員已經在各種疏水性蛋白質上展示這種技術，包括抗體、細胞因子受體和轉運蛋白。這些轉運蛋白包括癌細胞用來將化療藥物泵出細胞的蛋白質，以及腦細胞用來將多巴胺和血清素移入或移出細胞的轉運蛋白。
在這項新研究中，研究小組首次證明QTY代碼可用於創建保留其酶功能的水溶性酶。
研究小組選擇專注於組氨酸激酶，部分原因是它具有作為抗生素靶標的潛力。目前大多數抗生素通過破壞細菌細胞壁或幹擾核糖體（制造蛋白質的細胞器）的合成起作用。它們都沒有針對組氨酸激酶，這是一種重要的細菌蛋白，可調節抗生素耐藥性和細胞間通訊等過程。
組氨酸激酶可以發揮四種不同的功能，包括磷酸化（通過向其他蛋白質中添加磷酸基來激活它們）和去磷酸化（去除磷酸鹽）。人類細胞也有激酶，但它們作用於組氨酸以外的氨基酸，因此阻斷組氨酸激酶的藥物可能不會對人類細胞產生任何影響。
在使用QTY代碼將組氨酸激酶轉化為水溶性形式後，研究人員測試了其所有四種功能，發現該蛋白質仍然能夠發揮這些功能。這意味著這種蛋白質可用於高通量篩選，以快速測試潛在的藥物化合物是否會，干擾其中任何一種功能。
穩定的結構
研究人員使用可以預測蛋白質結構的人工智能程序AlphaFold為他們的新蛋白質生成一個結構，並使用分子動力學模擬來研究它如何與水相互作用。他們發現該蛋白質與水形成穩定的氫鍵，這有助於它保持其結構。
他們還發現如果只替換跨膜片段中埋藏的疏水性氨基酸，蛋白質將無法保持其功能。整個跨膜片段的疏水性氨基酸都必須替換，這有助於分子保持正常運作所需的結構關系。
張曙光現在計劃在甲烷單加氧酶上嘗試這種方法，甲烷單加氧酶是一種存在於細菌中的酶，可以將甲烷轉化為甲醇。這種酶的水溶性版本可以噴灑在甲烷釋放的場所，例如牛居住的谷倉或融化的永久凍土，有助於從大氣中去除大量甲烷，這是一種溫室氣體。
張曙光說，如果可以在甲烷單加氧酶上使用相同的工具，即QTY代碼，並使用該酶將甲烷轉化為甲醇，那麽就可減緩候變化。
中美創新時報10日編譯訊/
記者溫友平編譯
麻省理工學院領導的一個小組發現一種使細菌酶組氨酸激酶水溶性的方法，這可以使快速篩選可能幹擾其功能的潛在抗生素成為可能。圖源：iStock
