中東局勢進一步升溫，美國國務院22日發布全球安全警報，警告全球可能發生針對美國公民和海外利益的示威活動，建議美國公民提高警惕。美國總統特朗普更暗示有意推動伊朗政權更迭，儘管幾位官員之前強調，美國攻擊伊朗核設施不是為了這個目的。
美國總統特朗普下令空襲伊朗福爾多、納坦茲和伊斯法罕核設施，是美國首度對伊朗採取直接軍事攻擊。美國國務院發布簡短聲明表示，以色列與伊朗之間的衝突已導致中東地區的旅行受阻與空域間歇性關閉。海外可能出現針對美國公民與美國利益的示威活動，建議全球美國公民提高警覺，並於規劃行程時仔細閱讀國務院旅遊警示、各國資訊及最新安全警報。
在此之前，美國國土安全部22日也透過「國家恐怖主義預警系統」發布公告，指伊朗衝突持續進行，導致美國面臨日益升高的威脅環境，但未提到當前任何具體威脅。公告指出，「親伊朗黑客行動分子可能對美國網絡發動低層級網攻，與伊朗政府有關的網絡行動者也可能攻擊美國網絡」。
公告提醒，如果伊朗領導層發布宗教命令，號召報復美國，本土暴力極端分子獨立發動暴力攻擊的可能性會增加。
美國多地防範襲擊，洛杉磯、華盛頓和紐約的執法機構表示，加強巡邏，並向宗教、文化和外交場所部署更多資源。華盛頓特區都會區警察局及洛杉磯市長巴斯相繼表示，目前尚無可信的具體威脅，但為求審慎，已加強巡邏宗教場所等地點。紐約市警察局也於社交平台X上寫道，正關注伊朗局勢的發展，並與聯邦合作夥伴協調，將持續監控任何可能對紐約市造成的影響。
美國同時下令駐黎巴嫩的非必要外交人員及家眷離開，以防伊朗報復。國務院22日發出通知，指區內的安全形勢動盪及難以預測。通知並未提及為希望離開黎巴嫩的美國公民提供撤離航班或其他援助，但表示他們應嘗試使用現有的商業航班離開。
美國21日晚間襲擊了伊朗核設施後，美國副總統萬斯、國務卿魯比奧和國防部長赫格塞思22日上午均表示，美國的目的不是讓伊朗政權更替。不過美國總統特朗普當天下午在社交平台Truth Social上發文：「使用『政權更迭』一詞在政治上並不正確，但如果伊朗現政權無法讓伊朗再次偉大，那麼為甚麼不能進行政權更迭呢？MIGA（「讓伊朗再次偉大」縮寫）！」半島電視台指，特朗普這一言論引發了許多疑問，尤其是美國立法者，他們不僅關心這場衝突的最終目標是甚麼，還關心它是否合法。
伊朗外交部22日發布最新聲明表示，美軍的空襲行動等同於對伊朗發動「危險戰爭」。外長阿拉奇表示，伊朗「保留所有捍衛主權、利益的選項」。伊朗官媒報道稱，伊朗國會已批准封鎖霍爾木茲海峽，目前就待德黑蘭政府一聲令下。
關閉伊朗與阿曼之間狹長的霍爾木茲海峽，將對全球經濟造成深遠影響。美國國務卿魯比奧22日表示，美國目標並非政權更迭，也不尋求在伊朗挑起戰爭。他又提倡中國勸伊朗別關閉霍爾木茲海峽。魯比奧說，若果伊朗這樣做，也將是一個可怕錯誤，無異於經濟自殺。
